Antipsychotische Wirksamkeit von muskarinischen Rezeptor-Agonisten und positiven allosterischen Modulatoren

Untersuchung der präklinischen antipsychotischen Wirksamkeit von muskarinischen Rezeptor-Agonisten und positiven allosterischen Modulatoren: Eine systematische Übersichtsarbeit und Meta-Analyse von Tiermodellen der Psychose

Antipsychotika, die auf den Dopamin-2-Rezeptor abzielen, bilden seit über 70 Jahren die Grundlage der Schizophreniebehandlung. Sie sind jedoch häufig durch begrenzte Wirksamkeit und erhebliche Nebenwirkungen gekennzeichnet. Die Suche nach alternativen Wirkmechanismen ist daher von entscheidender Bedeutung. In diesem Kontext hat die kürzliche Zulassung von Xanomeline-Trospium, einem muskarinischen M1/M4-präferierenden Agonisten, in den Vereinigten Staaten im September 2024 neues Interesse geweckt. Es handelt sich dabei um das erste Antipsychotikum, das nicht auf Dopamin-Rezeptoren abzielt und in klinischen Studien Wirksamkeit gezeigt hat.

Weitere Wirkstoffe, die muskarinische Rezeptoren adressieren, befinden sich derzeit in der Entwicklung. Diese Substanzen nutzen verschiedene Ansätze, um spezifische muskarinische Rezeptor-Subtypen selektiv zu modulieren (z. B. selektive M4-orthosterische Agonisten oder positive allosterische Modulatoren). Während präklinische Studien vielversprechende Ergebnisse gezeigt haben, konnte die klinische Wirksamkeit dieser Medikamente bisher nicht durchgängig bestätigt werden.

Präklinische Tierstudien sind weiterhin zentral für die Wirkstoffentwicklung. In Tiermodellen der Psychose werden häufig Laborverfahren eingesetzt, wie die Verabreichung von Stimulanzien, um psychoseähnliche Verhaltensweisen zu induzieren. Substanzen, die diese Verhaltensweisen wirksam lindern, gelten als potenzielle Antipsychotika. Diese Studien sind essenziell, um die zugrunde liegenden Wirkmechanismen zu verstehen und spezifische muskarinische Rezeptor-Subtypen zu identifizieren, die zur antipsychotischen Wirksamkeit beitragen. Dennoch fehlen systematische Ansätze, um die Übertragbarkeit dieser präklinischen Ergebnisse auf klinische Studien zu bewerten.

Dieses Projekt zielt darauf ab, eine systematische Übersicht und Meta-Analyse durchzuführen, um die Wirksamkeit muskarinischer Rezeptor-Agonisten und positiver allosterischer Modulatoren in Tiermodellen der Psychose zu bewerten. Dabei kommen moderne Methoden der Datensynthese und strenge Bias-Bewertungen zum Einsatz, um vielversprechende Substanzen und Mechanismen zu identifizieren. Diese Ergebnisse sollen zur Entwicklung neuer Therapien beitragen, das Design präklinischer Studien verbessern und die Behandlungsmöglichkeiten für Schizophrenie erweitern.

Das Projekt wird vom Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) gefördert (FKZ 01KC2312).

Das Protokoll des Projekts wurde in F1000 veröffentlicht und bei PROSPERO registriert (ID: CRD42024520914).

Kontaktperson: Dr. Spyridon Siafis